Au départ, 5 armes seulement étaient disponibles dans le jeu Painkiller, puis vint l'addon, Battle Out Of Hell, et deux armes supplémentaire ont vu le jour (mitraillette/lance-flamme et lance-clou/dévastateur).

Depuis le patch 1.61, les possesseurs de Painkiller ont aussi accès à ces deux nouvelles armes... Ce sont donc sept armes au total qui font parties de l'arsenal du jeu. Chaque arme est équipée de deux modes de tir, qui offrent chacun une attaque très différente de l'autre.

D’après les configurations par défaut de chaque arme, faites un clic gauche pour activer le tir principal et faites un clic droit ou appuyez sur la touche ctrl droit pour activer le tir alternatif (tir-alt). Comme toutes les autres commandes de Painkiller, vous pouvez personnaliser les commandes de tir et les attribuer aux touches ou boutons qui vous conviennent le mieux.

A noter cependant que certaines armes ont un troisième tir  en utilisant simultanément les 2 premiers. Avec le pain/Killer, faites tournoyer l'hélice, puis utilisez le deuxième tir pour la lancer au loin. Avec le lance-pieu, tirez une grenade en l'air, puis lancez un pieu dessus pour l'emporter au loin. Avec le lance-shuriken,  utilisez le mode électrique, puis lancez un shuriken pour qu'il électrocute tout aux alentours.


Jeu :
::: Pain/killer
::: Fusil à pompe/freezer
::: Lance-pieu/lance-grenade
::: Lance-roquette/mitrailleuse
::: Electro/shuriken

Addon :
::: Mitraillette/lance-flammes
::: Lance-clous/dévastateur